Вернуться на главную ·  Личные сообщения() · Новые сообщения · Участники · Поиск · RSS · Подписки 
  • Страница 1 из 1
  • 1
Форум » Форум: психиатрия » Теория психиатрии » Патохимия невротических расстройств
Патохимия невротических расстройств
DocDalgatovДата: Четверг, 15 Декабря 16, 07:44:06 | Сообщение # 1
Администратор
Группа: Администратор
Сообщений: 464
Репутация: 4
Статус: Не в сети
Основным потребителем АТФ, присутствующим в каждой клетке и потребляющим не менее 30 % её энергии, является натрий-калиевый насос (sodium-potassium pump). Затраты энергии, резервируемой митохондриями, необходимы клетке для поддержания её жизнедеятельности, для выполнения всех видов работ, в том числе электрической — что реализуется при генерации потенциалов действия (А. Л. Ходжкин, А. С. Хаксли, 1963) [29]. Дефицит энергии — гипоэргоз, ведёт к нарушению функционирования указанного насоса, что обусловливает невозможность генерации потенциала действия. Это приводит к ослаблению, или выпадению (по Г. Н. Крыжановскому), функции субординационного ингибирования в данном случае вызванным приобретенной (вторичной) митохондриальной недостаточностью. Чем вызвана сама недостаточность? Длительной избыточной нагрузкой. С момента психотравматизации (и далее перманентно) ЦНС, в особенности кора мозга, находится в состоянии гиперфункции основных процессов корковой (не только) нейродинамики, возбудительного и тормозного. В начале продрома гиперфункция тормозного процесса, а далее возбудительного (см. схему на сайте нейросаенс.ру), приводит к альтерации митохондриального аппарата нейронов.

Профессор Пол Болам (Paul Bolam, University of Oxford), один из известных специалистов в области изучения дофаминергической системы мозга, с соавт. пишут в отношении этиологии болезни Паркинсона, что массивные, немиелинизированные аксоны дофаминергических нейронов имеют такую высокую энергетическую потребность, что любой стрессор, нарушающий производство энергии, приводит к энергетическому запросу, превышающему предложение, и к последующей гибели клеток [30]. То есть в случае выраженного гипоэргоза допускается не только «замолкание» (известное правило «всё или ничего»), торможение нейронов, но их смерть. Академик Г. Н. Крыжановский пишет: «Потребность нейронов в энергообеспечении очень высокая, и понятно, что гипоэргоз ведёт к дегенерации нейрона, которая может завершиться его гибелью» [15].

Он также указывает, что типовым патологическим процессом, охватывающим нейрональные мембраны (что происходит при стрессе), является усиленное свободнорадикальное перекисное окисление липидов (СПОЛ) мембран. В условиях патологии этот процесс может стать чрезмерно усиленным. Возросшие количества перекиси и продуктов СПОЛ действуют токсически на клеточные структуры и их мембраны, которые становятся патологически проницаемыми. Возрастает активация фосфолипаз, из-за чего образуется много высших жирных кислот из фосфолипидов мембран. Их накопление приводит к повреждению мембран нейрона, в том числе мембран митохондрий, вызывая нарушение их деятельности и возникновение энергетического дефицита (гипоэргоза). Кроме того, возникает нарушение кальциевого гомеостаза вследствие усиленного входа в нейрон внеклеточного кальция и его выхода из внутриклеточных депо при нарушении энергозависимых процессов. Деэнергизация митохондрий при перегрузке кальцием приводит к возникновению неспецифической проницаемости их внутренней мембраны [15] и прекращению окислительного фосфорилирования. Подробный анализ каскада патологических процессов, свойственных СПОЛ при стрессе, приводится в массе публикаций, к которым я отсылаю, т. к. наша цель здесь иная.

Является ли указанный гипоэргоз чем-то исключительным? Нет. Об изменениях в митохондриях при разных видах неврологической патологии известно, например, Лобанов и соавт. пишут о морфофункциональных изменениях митохондрий при стрессе [31], Судаков с соавт. пишут о дисфункции митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях [32], Бунеева c соавт. пишут о нарушении функций митохондрий при болезни Паркинсона [33], участие дисфункции митохондрий предполагают в патогенезе синдрома хронической усталости [34]. О профессоре В. С. Сухорукове и его понимании энерготропной терапии, применяемой для лечения вторичной митохондриальной недостаточности, я укажу отдельно.

Профессор В. А. Илюхина с соавт. (Институт мозга человека им. Н. П. Бехтеревой РАН) развивают гипотезу о роли церебральной гипоксии в патогенезе астено-невротических расстройств, что предельно близко к указываемому мною патогенезу фобического невроза. Приведу некоторые тезисы. «При изучении нейрогуморальных и биохимических механизмов при острых и хронических астенических состояниях доказаны нарушения кислородзависимого энергообеспечения (процессов потребления и утилизации кислорода, окислительного фосфорилирования, снижения в тканях мозга макроэргических соединений), что свидетельствует о снижении аэробного энергетического потенциала у этого контингента больных (Погодаев К. И., Турова Н. Ф., 1972; Горожанин В. С., Максимова М. И., 1995)». Далее. «Сформулирована и развивается гипотеза о роли церебральной гипоксии в патогенезе астено-невротических расстройств (Айрапетянц М. Г., 1998)». Кроме того, «…раскрыта ведущая роль дисфункции срединных неспецифических структур ствола головного мозга и лимбико-ретикулярного комплекса в патогенезе астенических расстройств … при длительном психоэмоциональном стрессе (А. М. Вейн, 1998)» [35].

Указанное является патогенезом т. н. депрессии истощения, описанной Паулем Кильхольцем (Paul Kielholz, 1957). Почему вышеуказанные авторы не делают такого вывода непонятно. Это не есть лишь вопрос систематики, это вопрос терапии. Патогенетической терапией депрессий истощения Кильхольца являются не антидепрессанты, а энерготропная терапия. В свою очередь, Manji et al. считают митохондриальную недостаточность причастной к патогенезу различных психиатрических нозологий, в том числе биполярного аффективного расстройства (БАР). Они указывают, что усиление митохондриальной функции может представлять собой важное направление для разработки новых терапевтических средств [36]. C. Stork и P. F. Renshaw дают развёрнутый анализ данных магнитно-резонансной спектроскопии при БАР, указывающих на наличие митохондриальной патологии. Они указывают на снижение окислительного фосфорилирования, сдвиг энергопродукции в сторону гликолиза и, что важно, на нарушение метаболизма фосфолипидов [37]. Фосфолипиды, входящие в состав мембран митохондрий, являются важнейшим элементом энерготропной терапии, что я укажу отдельно. Профессор В. С. Сухоруков не только указывает на митохондриальную патологию при психических расстройствах [38], но и применяет энерготропную терапию у детей, хотя в используемых им схемах лечения нет источников фосфолипидов [39]. Далее, Fattal et al. обнаружили 11 % больных паническим расстройством среди 36 пациентов с митохондриальными цитопатиями [40].

Весьма интересным является исследование Maddock et al., которые обнаружили при помощи магнитно-резонансной спектроскопии увеличение количества лактата в новой коре у больных паническим расстройством при визуальной стимуляции [41]. Они указывают, что транзиторная гипоксия, как и респираторный алкалоз, не являются причинами длительного повышения уровня лактата у больных паническим расстройством, что оно связано с метаболическими нарушениями. Лактат в мозге удаляется в основном за счёт окисления в митохондриях. Комплекс окисления лактата, в том числе MCT1 (лактат-транспортер), ЛДГ (лактатдегидрогеназа) и цитохромоксидаза, были идентифицированы на внутренней митохондриальной мембране. Снижение нейронального, или глиального (чего не исключают Maddock et al.), окисления лактата в митохондриях может привести к повышению уровня лактата в мозге, следующего за метаболическим напряжением при визуальной стимуляции у больных паническим расстройством. Но Maddock et al. не знают с чем конкретно связано увеличение уровня лактата, с увеличением производства и/или снижением утилизации лактата («the production and/or clearance of lactate»). Увеличение уровня лактата у пациентов с паническим расстройством было обнаружено и в других исследованиях [42][43][44][45]. Я не смог обнаружить прямого указания на то, что повышение уровня лактата связано с митохондриальной недостаточностью, вызванной деградацией митохондриальных мембран, со срывом окислительного фосфорилирования и, соответственно, ростом уровня лактата, как продукта гликолиза. Структурно-функциональное нарушение системы цикла Кребса неизбежно приводит к росту уровня лактата, как известно, у эукариот реакции цикла Кребса протекают в митохондриях. При падении пропускной мощности цикла и, соответственно, снижении утилизации лактата, рост его уровня неизбежен.

Tancer et al. сравнили результаты исследования нелеченых, страдающих паническим расстройством, и больных социальной фобией, и обнаружили значительно больший рост в крови уровня лактата в ответ на кофеин у пациентов с паническим расстройством [46]. Lacey et al. указывают на случаи обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) у пациентов с MELAS, т. е. с первичной митохондриальной недостаточностью [47]. В свою очередь я указываю на клинику ОКР как на проявление вторичной митохондриальной недостаточности.
 
DocDalgatovДата: Четверг, 15 Декабря 16, 07:50:15 | Сообщение # 2
Администратор
Группа: Администратор
Сообщений: 464
Репутация: 4
Статус: Не в сети
29. Зайчик А. Ш., Чурилов Л. П., Основы общей патологии. СПб.: изд-во «Элби-СПб». 1999. – 624 с.
15. Крыжановский Г. Н., Общая патофизиология нервной системы. М.: изд-во «Медицина». – 1997.
30. Pissadaki E. K., Bolam J. P., The energy cost of action potential propagation in dopamine neurons: clues to susceptibility in Parkinson's disease. Front Comput Neurosci. 2013 Mar 18;7:13. doi: 10.3389/fncom.2013.00013. eCollection 2013.
31. Лобанов С. А., Данилов А. В., Данилов Е. В., Асаева С. К., Арсланова Г. Ф., Морфофункциональные изменения митохондрий при стрессе. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 144 (2007), № 12. с. 699–703.
32. Судаков Н. П., Бывальцев В. А., Никифоров С. Б., Сороковиков В. А., Клименков И. В., Константинов Ю. М., Дисфункция митохондрий при нейродегенеративных заболеваниях // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. – 2010. – № 9. с. 87–91.
33. Бунеева О. А., Медведев А. Е., Нарушение функций митохондрий при болезни Паркинсона. Биомедицинская химия. – 2011. – № 3. с. 246–281.
34. Myhill S., Booth N. E., McLaren-Howard J., Chronic fatigue syndrome and mitochondrial dysfunction. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2009;2(1):1–16.
35. Илюхина В. А., Прозорова Л. П., Чернышева Е. М., Современное состояние проблемы нейроинфекций. XIV Всероссийская конференция «Нейроиммунология» и научно-практическая конференция неврологов. Ежеквартальный научно-практический журнал «Нейроиммунология», том III, № 2, 2005.
36. Manji H., Kato T., Di Prospero N. A., Ness S., Beal M. F., Krams M., Chen G., Impaired mitochondrial function in psychiatric disorders. Nat Rev Neurosci. 2012 Apr 18;13(5):293–307. doi: 10.1038/nrn3229.
37. Stork C., Renshaw P. F., Mitochondrial dysfunction in bipolar disorder: evidence from magnetic resonance spectroscopy research. Molecular Psychiatry (2005) 10, 900–919. doi:10.1038/sj.mp.4001711; published online 12 July 2005.
38. Сухоруков В. С., Митохондриальная патология и проблемы патогенеза психических нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2008. 108 (6), 83–90.
39. Сухоруков B. C., Актуальные вопросы лечения митохондриальных нарушений. Журнал «Эффективная фармакотерапия. Педиатрия». 2012. 4: 6–13.
40. Fattal O., Link J., Quinn K., Cohen B. H., Franco K., Psychiatric comorbidity in 36 adults with mitochondrial cytopathies. CNS Spectr. 2007 Jun;12(6):429–38.
41. Maddock R. J., Buonocore M. H., Copeland L. E., Richards A. L., Elevated brain lactate responses to neural activation in panic disorder: a dynamic 1H-MRS study. Molecular Psychiatry (2009) 14, 537–545; doi:10.1038/sj.mp.4002137; published online 8 January 2008.
42. Dager SR, Strauss WL, Marro KI, Richards TL, Metzger GD, Artru AA. Proton magnetic resonance spectroscopy investigation of hyperventilation in subjects with panic disorder and comparison subjects. Am J Psychiatry 1995; 152: 666–672.
43. Dager SR, Richards T, Strauss W, Artru A. Single-voxel 1h-mrs investigation of brain metabolic changes during lactate-induced panic. Psychiatry Res 1997; 30: 89–99.
44. Dager SR, Friedman SD, Heide A, Layton ME, Richards T, Artru A et al. Two-dimensional proton echo-planar spectroscopic imaging of brain metabolic changes during lactate-induced panic. Arch Gen Psychiatry 1999; 56: 70–77.
45. Layton ME, Friedman SD, Dager SR. Brain metabolic changes during lactate-induced panic: effects of gabapentin treatment. Depress Anxiety 2001; 14: 251–254.
46. Tancer ME, Stein MB, Uhde TW. Lactic acid response to caffeine in panic disorder: comparison to social phobics and normal controls. Anxiety 1994; 1: 138–140.
47. Lacey C. J., Salzberg M. R., Obsessive-compulsive disorder with mitochondrial disease. Psychosomatics. 2008 Nov-Dec;49(6):540-2. doi: 10.1176/appi.psy.49.6.540.
 
DocDalgatovДата: Четверг, 15 Декабря 16, 07:52:58 | Сообщение # 3
Администратор
Группа: Администратор
Сообщений: 464
Репутация: 4
Статус: Не в сети
Лактат - суть причина невротических головных болей. Указываю один прекурсор фосфолипидов (фосфатидилхолина): глиатилин. Что происходит при выпадении субординационного ингибирования, СТТК, по Г. Н. Крыжановскому? К чему приводит, указанная патохимия, в чём суть патогенеза? В следующем:
     Есть данные, указывающие на вовлечение орбитофронтальной коры (orbitofrontal cortex - OFC, а также других отделов лобной доли мозга) в процессы ингибирования [17][18][19]. Munakata et al. прямо указывают на причастность к подавлению, недопущению нежелательных мыслей, действий и эмоций префронтальной коры (PFC) («Inhibiting unwanted thoughts, actions and emotions figures centrally in daily life, and the prefrontal cortex is widely viewed as a source of this inhibitory control»), которая рассматривается как источник ингибирующего контроля [20, p. 453]. Dupuy et al. указывают на дефицит торможения при обсессивно-компульсивном расстройстве [21].
     Далее. В отсутствии субординационного торможения речь идёт о растормаживании, дезингибировании подкорковых образований мозга, по всей видимости, миндалевидного комплекса (corpus amygdaloideum). Он ответственен за саму генерацию острой тревоги, страха, указания на что встречаются в литературе [22][23][24][25][26][27]. Как указывают Purves et al., амигдала и её взаимосвязи с множеством неокортикальных областей в префронтальной коре и некоторыми подкорковыми структурами особенно важны в высокоуровневом процессинге эмоций (emotional processing) [28]. Они указывают на то, что амигдала особенно тесно взаимосвязана с орбитальной и медиальной префронтальной корой — областями, считающимися важными в эмоциональном процессинге.
 
DocDalgatovДата: Четверг, 15 Декабря 16, 07:57:07 | Сообщение # 4
Администратор
Группа: Администратор
Сообщений: 464
Репутация: 4
Статус: Не в сети
17. Fuster J. M., Frontal lobe and cognitive development. Journal of Neurocytology 31, 373–385 (2002).
18. Hwang K., Velanova K., Luna B., Strengthening of Top-Down Frontal Cognitive Control Networks Underlying the Development of Inhibitory Control: An fMRI Effective Connectivity Study. The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2010;30(46):15535–15545. doi:10.1523/JNEUROSCI.2825–10.2010.
19. Rubia K., Smith A. B., Brammer M. J., Taylor E., Right inferior prefrontal cortex mediates response inhibition while mesial prefrontal cortex is responsible for error detection. Neuroimage. 2003 Sep;20(1):351–8.
20. Munakata Y., Herd S. A., Chatham C. H., Depue B. E., Banich M. T., O’Reilly R. C., A unified framework for inhibitory control. Trends in Cognitive Sciences October 2011, Vol. 15, No. 10:453–9. doi: 10.1016/j.tics.2011.07.011. Epub 2011 Aug 31.
21. Dupuy M., Rouillon F., Bungener C., [The role of inhibition in obsessional-compulsive disorders]. [Article in French]. Encephale. 2013 Feb;39(1):44-50. doi: 10.1016/j.encep.2012.06.016. Epub 2012 Sep 23.
22. Feinstein J. S., Adolphs R., Damasio A., Tranel D., The Human Amygdala and the Induction and Experience of Fear. Current Biology. Volume 21, Issue 1, 11 January 2011, Pages 34–38.
23. Blanchard D. C., Blanchard R. J., Innate and conditioned reactions to threat in rats with amygdaloid lesions. J. Comp. Physiol. Psychol., 81 (1972), pp. 281–290.
24. Kluver H., Bucy P. C., Preliminary analysis of functions of the temporal lobes in monkeys. Arch. Neurol. Psychiatry, 42 (1939), pp. 979–1000.
25. Weiskrantz L., Behavioral changes associated with ablation of the amygdaloid complex in monkeys. J. Comp. Physiol. Psychol., 49 (1956), pp. 381–391.
26. Sprengelmeyer R., Young A.W., Schroeder U., Grossenbacher P. G., Federlein J., Büttner T., Przuntek H., Knowing no fear. Proc. Biol. Sci. 1999; 266: 2451–2456.
27. Hurlemann R., Schlaepfer T. E., Matusch A., Reich H., Shah N. J., Zilles K., Maier W., Bauer A., Reduced 5-HT(2A) receptor signaling following selective bilateral amygdala damage. Soc. Cogn. Affect. Neurosci. 2009; 4: 79–84.
28. Purves D., Augustine G. J., Fitzpatrick D., et al., editors. Neuroscience. 2nd edition. Sunderland (MA): Sinauer Associates; 2001. The Relationship between Neocortex and Amygdala.
 
Форум » Форум: психиатрия » Теория психиатрии » Патохимия невротических расстройств
  • Страница 1 из 1
  • 1
Поиск: